Berita Mengapa tidak ada vaksin Zika?

Dalam hal penyakit menular, nyamuklah yang menang. Pada tahun lalu, pejabat kesehatan melaporkan lonjakan demam berdarah dan mencatat infeksi bahkan di daerah nontropis, dimana penyakit

Redaksi

Berita Mengapa tidak ada vaksin Zika?

Dalam hal penyakit menular, nyamuklah yang menang. Pada tahun lalu, pejabat kesehatan melaporkan lonjakan demam berdarah dan mencatat infeksi bahkan di daerah nontropis, dimana penyakit ini biasanya tidak menyebar. Malaria muncul kembali di beberapa bagian Amerika Utara dan Selatan, Afrika, dan Asia. Bahkan Anthony Fauci, mantan direktur Institut Nasional Alergi dan Penyakit Menular, tertular kasus West Nile yang parah dari seekor nyamuk di halaman belakang rumahnya di DC.

Peningkatan ini dapat disebabkan oleh berkembang biaknya nyamuk di tempat baru akibat perubahan suhu dan curah hujan. Nyamuk dan patogen yang dibawanya juga mengembangkan resistensi terhadap pestisida dan obat-obatan yang sebelumnya digunakan untuk membasmi nyamuk.

Daftar di sini untuk menjelajahi masalah besar dan rumit yang dihadapi dunia serta cara paling efisien untuk menyelesaikannya. Dikirim dua kali seminggu.

Pemerintah AS dan donor kesehatan global lainnya telah menginvestasikan miliaran dolar untuk mengembangkan vaksin dan obat baru untuk penyakit yang ditularkan oleh nyamuk seperti demam berdarah, malaria, dan chikungunya. Namun, ada satu virus yang sudah memudar dan masih belum ada vaksin dan obatnya: Zika.

Pada tahun 2015, virus Zika – yang sebelumnya jarang menginfeksi manusia – tiba-tiba menyebar dengan cepat, menyebabkan lebih dari satu juta kasus dalam dua tahun. Yang lebih buruk lagi, para ilmuwan mengamati fenomena yang mengerikan: Sebagian kecil wanita hamil yang terinfeksi melahirkan anak yang kemudian dikenal sebagai sindrom Zika bawaan, yang ditandai dengan cacat lahir yang parah seperti kehilangan pendengaran dan penglihatan, masalah makan, dan mikrosefali, suatu kondisi neurologis. di mana bayi memiliki kepala yang sangat kecil. Di Brazil, negara yang paling terkena dampak epidemi ini, lebih dari 3.500 bayi lahir dengan cacat lahir terkait Zika.

Untungnya, jumlah infeksi Zika di seluruh dunia menurun dengan cepat menjelang akhir tahun 2016, meskipun sebagian besar penyebabnya masih belum diketahui. Teori yang ada adalah virus ini menyebar begitu cepat sehingga masyarakat mengembangkan kekebalan kelompok. Atau mungkin upaya pengendalian nyamuk, seperti penyemprotan pestisida dan mendorong masyarakat untuk menghilangkan sumber genangan air, telah menghapuskan jalur penularan virus. Benua AS belum mencatat kasus apa pun sejak tahun 2018 dan wilayah AS belum mencatat kasus tersebut sejak tahun 2019.

Sayangnya, ketika kasus Zika menurun, pendanaan dan minat global terhadap Zika juga menurun. Pejabat kesehatan masyarakat dan, yang lebih penting, donor dan pembuat kebijakan beralih ke prioritas lain, termasuk pandemi Covid-19 yang akan datang. Tidak ada vaksin Zika yang membuahkan hasil.

Meski perhatiannya berkurang, Zika masih menyebar di banyak negara. Pada paruh pertama tahun 2023, pejabat kesehatan mencatat sekitar 27.000 infeksi Zika di Amerika, dengan Brasil sebagai negara yang paling terkena dampaknya dengan lebih dari 2.700 kasus. Ribuan bayi masih dilahirkan dengan kecacatan yang sebenarnya bisa dicegah.

“Dengan vaksin Zika yang aman dan efektif, kita dapat menghilangkan kemungkinan terjadinya sindrom Zika bawaan, dan saya pikir hal itu akan berdampak besar,” kata Anna Durbin, profesor kesehatan internasional dan epidemiologi serta pengendalian penyakit global di Universitas Johns Hopkins. “Meskipun hanya ada sedikit kasus sindrom Zika bawaan, dampak emosional dan finansial dari hal tersebut sangat besar.”

Para ilmuwan dan pakar kesehatan global memperingatkan bahwa Zika, bersama dengan penyakit menular lainnya yang ditularkan melalui nyamuk, dapat menyebabkan kebangkitan yang lebih luas. Langkah pertama untuk mengalahkan pandemi, tentu saja, adalah pencegahan, dan vaksin Zika sangat penting untuk mencapai tujuan tersebut.

Namun rintangan besar menghalanginya. Perusahaan farmasi swasta tidak bersedia berinvestasi dalam pengembangan vaksin karena saat ini hanya sedikit orang yang tertular – dan mereka yang tertular sebagian besar tinggal di negara-negara yang relatif miskin. Para peneliti mengatakan pemerintah tidak menginvestasikan dana publik yang cukup dalam pengembangan vaksin. Dan hampir tidak mungkin untuk menjalankan uji klinis tradisional terhadap beberapa vaksin yang dikembangkan secara tergesa-gesa selama wabah tahun 2015.

Pada bulan-bulan awal tahun 2015, para dokter di Brazil menyadari adanya lonjakan pasien yang tiba-tiba mengalami ruam kulit yang aneh. Mereka memperingatkan Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) bahwa penyakit menular yang tidak diketahui mungkin akan muncul. Dalam beberapa bulan, para ilmuwan mengidentifikasi penyebab wabah tersebut: Zika, virus yang pertama kali ditemukan di hutan Zika di Uganda pada tahun 1947 dan disebarkan oleh jenis nyamuk tertentu.

Pada awalnya, tidak ada yang perlu dikhawatirkan. Sejak tahun 1960an, virus ini hanya menyebabkan infeksi sporadis di Afrika dan Asia, dan kemudian di Amerika. Selain itu, Zika tidak menimbulkan gejala pada sekitar 80 persen orang yang terinfeksi, sementara orang lain biasanya hanya mengalami penyakit ringan yang ditandai dengan demam ringan, ruam kulit, dan konjungtivitis. Pada bulan Maret 2015, dari sekitar 7.000 orang yang menderita ruam kulit di Brasil, tidak ada seorang pun yang meninggal.

Namun kemudian pada bulan September, dokter di Brazil mulai memperhatikan pola baru yang meresahkan. Antara 2 hingga 6 persen bayi yang lahir dari ibu pengidap Zika memiliki otak kecil dan cacat, suatu kondisi yang disebut mikrosefali. Bayi lain kehilangan struktur otak utama atau mengalami kelainan bentuk lainnya. Dokter menyebutnya sindrom Zika bawaan.

Yang lebih buruk lagi, virus ini menyebar dengan cepat ke luar Brasil. Pada bulan Desember, Organisasi Kesehatan Pan Amerika menyatakan wabah Zika sebagai darurat kesehatan internasional. WHO mengikutinya pada bulan Februari tahun berikutnya. Pada akhir tahun 2016, 48 negara dan wilayah di Amerika Utara dan Selatan melaporkan kasus ini.

Pendanaan untuk respons terhadap wabah melonjak. Pemerintah AS sendiri menyediakan $1,1 miliar untuk mendukung kegiatan seperti pengawasan, pendidikan, pengendalian nyamuk, dan penelitian vaksin. Berbagai kelompok penelitian, sebagian besar di AS, Inggris, dan Korea Selatan, mengembangkan sekitar 40 kandidat vaksin. Sejumlah vaksin tersebut menjalani uji klinis kecil fase 1 dan 2 dan tampak menjanjikan, kenang Dan Barouch, seorang profesor imunologi di Harvard Medical School.

Lalu tiba-tiba wabah itu mereda. Banyak negara yang melaporkan ribuan kasus setiap beberapa bulan pada tahun 2016 menjadi hanya beberapa kasus sporadis pada tahun 2017.

Ini jelas merupakan hal yang baik. Sayangnya, ketika suatu penyakit hanya menimbulkan ancaman minimal bagi negara-negara berpendapatan tinggi, dimana sebagian besar penelitian dan pengembangan dilakukan, kemajuan dalam pengembangan vaksin dan obat-obatan yang efektif cenderung terhenti. Pemerintah, ilmuwan, dan perusahaan farmasi mengalihkan pendanaan dan perhatian mereka ke keadaan darurat kesehatan berikutnya, sehingga negara-negara berpendapatan rendah di belahan bumi Selatan harus berjuang sendiri.

Namun naik turunnya wabah Zika dengan cepat menimbulkan tantangan lain. Dua tahun setelah wabah merebak, ketika calon vaksin siap untuk diuji di dunia nyata, jumlah orang yang rentan tidak lagi cukup untuk uji klinis fase 3.

Mengapa pengembangan vaksin Zika terhenti

Sebelum badan pengawas seperti Badan Pengawas Obat dan Makanan AS dapat menyetujui vaksin baru, vaksin tersebut secara umum harus terbukti aman dan efektif dalam uji klinis fase 3 yang besar. Beberapa ribu orang divaksinasi dan kemudian diobservasi untuk mengukur efektivitas dosis setelah beberapa dari orang tersebut tertular penyakit tersebut. Oleh karena itu, para peneliti memerlukan sejumlah besar orang yang bersedia mengikuti uji coba dan mungkin juga terpapar penyakit tersebut.

Selama sekitar satu tahun pertama wabah Zika pada tahun 2016-2017, jumlah orang yang melakukan uji coba tersebut sudah lebih dari cukup. Namun para peneliti terlebih dahulu harus menyelesaikan uji coba fase 1 dan 2 yang lebih kecil, yang terutama berfokus pada keselamatan. Pada saat beberapa vaksin siap untuk uji coba fase 3, wabah tersebut masih terlalu kecil untuk menyediakan subjek yang cukup.

Bahkan saat ini, setiap kali Zika muncul secara sporadis di seluruh dunia, biasanya hanya terdapat beberapa ratus kasus pada waktu tertentu, dan para peneliti tidak dapat menentukan dengan tepat di mana dan kapan kasus tersebut akan muncul. Mereka masih belum bisa memulai uji coba, jelas Durbin.

Ada jalur alternatif untuk mendapatkan persetujuan vaksin yang tidak memerlukan uji klinis fase 3. Menurut Durbin, pengembang obat tidak mau menanggung biaya tersebut karena kecil kemungkinannya mereka dapat menutup biaya tersebut, mengingat betapa sedikitnya orang yang tertular Zika saat ini.

Kurangnya pendanaan pemerintah untuk penelitian dan pengembangan vaksin memperburuk masalah ini. Pendanaan pemerintah untuk berbagai penyakit datang secara bertahap seiring dengan merebaknya wabah tersebut, pertama untuk Ebola, kemudian untuk Zika, dan kemudian untuk Covid-19.

Sisi positifnya, jika wabah Zika kembali terjadi dalam skala besar, para ilmuwan telah memiliki beberapa kandidat vaksin yang siap untuk uji klinis yang lebih besar. Para ilmuwan dan produsen vaksin masih perlu membuat vaksin yang cukup untuk uji coba skala besar dan mendapat persetujuan dari pihak berwenang dan dewan peninjau etika di negara mana pun uji coba tersebut dilakukan.

Meskipun penularannya jauh lebih rendah dibandingkan tahun 2015 dan 2016, Durbin mengatakan masih ada kebutuhan mendesak akan vaksin.

“Perempuan yang tinggal di Brazil selama wabah itu merasa takut jika mereka hamil, sangat takut dengan apa yang akan terjadi pada bayi mereka,” katanya. “Ini akan memberikan ketenangan pikiran yang luar biasa.”

Namun, ketenangan pikiran para ibu di negara-negara Selatan tidak cukup untuk menggerakkan perusahaan obat besar.

Source link

Jika keberatan atau harus diedit baik Artikel maupun foto Silahkan Klik Laporkan. Terima Kasih

Tags

Related Post

Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url Url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url url